劉光慧,現任中國科學院動物研究所研究員、中國科協第十屆常委會青年科技工作者專委會委員、膜生物學國家重點實驗室副主任、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院副院長、北京干細胞與再生醫學研究院副院長、中國科學院干細胞與再生醫學科學數據中心主任。劉光慧長期從事衰老生物學和老年基礎醫學研究,自2012年歸國以來聚焦“衰老的機制與干預”,取得系統性原創學術成果。
探索干細胞衰老研究體系,通過靶向表觀遺傳實現細胞衰老干預
干細胞衰老是機體衰老的重要誘因,增強干細胞活力是延緩衰老的重要途徑。長期以來,倫理問題制約著人干細胞衰老的模型建立及機制解析。為突破這一瓶頸問題,劉光慧團隊利用體細胞重編程和基因編輯技術,在國際上率先建立加速衰老及神經退行等衰老相關疾病的人干細胞研究體系,并首次利用遺傳靶向修復,在人干細胞中成功矯正10種誘發早衰癥等疾病的基因突變。
在此基礎上,劉光慧帶領團隊發現重塑核纖層和異染色質結構可延緩甚至逆轉細胞衰老,鑒定出8種可延緩干細胞衰老的新型核纖層/異染色質穩定蛋白,進而首次利用全基因組CRISPR文庫技術在人衰老干細胞中進行高通量的促衰老基因篩選,發現可重塑染色質結構并逆轉細胞衰老的表觀遺傳新靶標KAT7。基于上述成果,劉光慧提出衰老的表觀遺傳可塑性理論,并應邀在《Nat.Rev.Mol.Cell Biol.》等期刊撰寫相關綜述,為發展靶向表觀遺傳的衰老干預策略奠定理論基礎。
建立靈長類衰老研究模型,確定生物標志物和潛在干預靶標
非人靈長類在生理結構和衰老相關疾病易感性等多方面與人類相似,可作為研究人類衰老的理想模型。通過基因編輯建立猴衰老模型一直是領域內的空白。劉光慧合作創建世界首例長壽基因SIRT6敲除猴及LMNA突變早衰癥猴模型,闡明這些基因具有跨物種保守的壽命調節功能,并揭示靈長類特異性新型衰老調控通路。成果入選2018年度“中國生命科學十大進展”。
劉光慧團隊聚焦靈長類器官退變過程,深度解析多種器官衰退的細胞基礎(衰老細胞累積、干細胞耗竭、內皮細胞減損),闡明細胞間通訊和炎癥信號紊亂、細胞器(線粒體、內質網)功能失衡、關鍵分子調控網絡異常(氧化應激、內質網應激、重復序列活化、干性通路缺陷)誘發衰老的機制,首次鑒定9個靈長類器官衰老的潛在調控靶標。其中,卵巢衰老研究獲F1000推薦。進一步,揭示促炎細胞累積和炎癥信號激活是多器官衰老的共性特征,而熱量限制可抑制炎癥并延緩機體衰老。這些成果入選2020年度“中國科學十大進展”和“中國生命科學十大進展”。
上述研究建立的系統性多維度器官衰老理論體系,為認識人類器官衰老及退行性變化的規律提供了依據,為干預機體衰老提供了潛在靶標。基于這些工作,劉光慧團隊創建了全球首個衰老多組學數據庫“衰老地圖”,并受邀在《Cell》等雜志發表關于器官衰老的觀點及展望,提升了我國在衰老研究領域的國際影響力。
研發多種衰老干預新策略,為防治衰老相關疾病提供新路徑
延緩衰老是衰老研究領域的終極目標。劉光慧基于衰老表觀可塑性理論,研發通過重塑細胞活力延緩細胞、器官乃至機體衰老的一系列新策略。他利用化學生物學方法,首次發現奧替普拉、槲皮素、尿苷、沒食子酸、維生素C可通過重置人干細胞更新程序延緩衰老。利用遺傳干預手段(編輯長壽基因少數堿基),首次構建抵抗衰老的遺傳增強型人干細胞及血管細胞。率先發現系列促進干細胞去衰老的關鍵基因,發展干預骨關節炎等退行性疾病的基因治療新策略。
在機體水平方面,劉光慧首次通過失活單個表觀遺傳因子的基因療法,逆轉細胞衰老并延長哺乳動物壽命,揭示槲皮素可延長機體健康壽命,推動開展首批槲皮素和維生素C藥物聯用治療人類早衰癥的臨床試驗。上述工作從概念上證明延緩機體衰老的理論和技術可行性,新型衰老干預手段的研發或有助于衰老相關疾病的防治。
劉光慧治學嚴謹,為人謙遜,重視合作。培養萬人領軍、優青、青托、青促會、吳瑞獎等優秀學術骨干多名。作為中國細胞生物學學會衰老細胞生物學分會創會會長,他積極推動我國衰老相關學科發展。他也擔任國際衰老與壽命研究學會創會理事,作為主席多次組織國際衰老科學大會;作為科普平臺“老頑童說”總編,促進衰老研究的科學普及。